Φάρμακο για την επιληψία και την ημικρανία προκαλεί γενετικές ανωμαλίες

Τρία έμβρυα ποντικιών, αντιπροσωπευτικά της μελέτης, που περιγράφουν πώς το τερατογόνο φάρμακο Valproic acid μπορεί να προκαλέσει νευροαναπτυξιακές γενετικές ανωμαλίες σε ποντίκια, συμπεριλαμβανομένης της μικροκεφαλίας και της εξεγκεφαλίας. Το έμβρυο στα αριστερά είναι ένα φυσιολογικό έμβρυο, χωρίς έκθεση στο βαλπροϊκό οξύ. Το έμβρυο στη μέση είναι μικρότερο και έχει μικροκεφαλία, ενώ το έμβρυο στα δεξιά παρουσιάζει εξεγκεφαλία. Το μεσαίο έμβρυο και το ένα στα δεξιά εκτέθηκαν και τα δύο σε βαλπροϊκό οξύ. Photo credit: Muriel Rhinn (CC-BY 4.0, creativecommons.org/licenses/by/4.0/)

Το βαλπροϊκό οξύ - ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της επιληψίας, της ημικρανίας και της διπολικής διαταραχής - μπορεί να προκαλέσει γενετικές ανωμαλίες όταν λαμβάνεται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Τώρα, μια μελέτη που δημοσιεύτηκε στις 14 Ιουνίου στο περιοδικό ανοιχτής πρόσβασης PLOS Biology από το Ινστιτούτο Γενετικής και Μοριακής και Κυτταρικής Βιολογίας στη Γαλλία, αποκαλύπτει το λόγο: το βαλπροϊκό οξύ (VPA) βάζει ορισμένα κύτταρα του αναπτυσσόμενου νευρικού συστήματος σε γήρανση, ένα είδος σταματημένης κατάστασης που τα εμποδίζει να αναπτυχθούν και να διαιρεθούν σωστά.
Το VPA χρησιμοποιείται ευρέως για τη θεραπεία ορισμένων ασθενειών. Ωστόσο, από την αρχική χρήση του, υπήρξαν πολλές χιλιάδες περιπτώσεις γυναικών που έλαβαν VPA κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και στη συνέχεια γέννησαν παιδιά με γενετικές ανωμαλίες , συμπεριλαμβανομένης της δισχιδούς ράχης, αλλοιώσεων του προσώπου και δυσπλασίας της καρδιάς. Επιπλέον, περίπου το ένα τρίτο των εκτεθειμένων βρεφών αναπτύσσει γνωστική εξασθένηση και διαταραχή του αυτιστικού φάσματος.

Στη νέα μελέτη,  χρησιμοποιήθηκαν τόσο ανθρώπινα οργανοειδή - τρισδιάστατα σμήνη ανθρώπινων κυττάρων που αναπτύχθηκαν στο εργαστήριο - όσο και ποντίκια για να μελετήσουν την εμβρυϊκή έκθεση στο VPA. Ανακάλυψαν ότι το VPA προκαλεί κυτταρική γήρανση στα νευροεπιθηλιακά κύτταρα, τα βλαστοκύτταρα που δημιουργούν το κεντρικό νευρικό σύστημα. Επιπλέον, οι ερευνητές εντόπισαν ένα συγκεκριμένο μόριο, το p19 Arf , ως υπεύθυνο για αυτήν την επαγόμενη από το VPA γήρανση. Όταν η ομάδα χρησιμοποίησε ποντίκια χωρίς p19 Arf , η έκθεση σε VPA κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης δεν προκαλούσε πλέον μικροκεφαλία (μικρό μέγεθος κεφαλιού) ή αλλαγές στα πρότυπα έκφρασης γονιδίων που σχετίζονται με τη διαταραχή του αυτιστικού φάσματος, αν και το VPA οδήγησε σε άλλα ελαττώματα ακόμη και σε αυτά τα ποντίκια.

Η παραπάνω μελέτη είναι  από τις πρώτες που συσχετίζει την κυτταρική γήρανση με αναπτυξιακά ελαττώματα. Ενώ η κυτταρική γήρανση έχει από καιρό συσχετιστεί με τη γήρανση και τις ασθένειες που σχετίζονται με την ηλικία, τώρα φάνηκε ότι η ανώμαλη πρόκληση γήρανσης μπορεί επίσης να συμβάλει σε αναπτυξιακά ελαττώματα. 

Πηγή:

Aberrant induction of p19Arf-mediated cellular senescence contributes to neurodevelopmental defects, PLoS Biology (2022). DOI: 10.1371/journal.pbio.3001664